本文转自BioArt

目标蛋白降解（TPD）被认为是一种革命性的治疗策略，它能够靶向部分过去被认为是不可药物化的蛋白。其中，PROTAC技术最为引人注目。它能同时与E3连接酶和目标蛋白（POI）结合，形成一个E3-PROTAC-POI三元复合体，从而导致POI的泛素化和并随后被蛋白酶体降解。这种独特的机制和PROTAC的巨大治疗潜力已经吸引了学术界和制药行业的强烈关注，促使它们在治疗各种疾病上展开广泛的研究和应用。

然而，尽管PROTAC技术的应用前景非常广阔，但在实际的设计和开发过程中遇到了一些限制。人类基因组中有超过600种E3连接酶，但目前只有极少数 (<2%) 被用于PROTAC设计中。考虑到E3连接酶在讲解过程中的核心作用，这显然拥有巨大的挖掘潜力。其次，尽管研究者对PROTAC的可降解蛋白范围进行了大量探索，但对引入新E3连接酶的研究和开发相对较少。新的E3连接酶的引入有多个优势：首先，它们可以降低PROTAC的潜在毒性和副作用。例如，某些E3连接酶在特定细胞中的表达较低，这可能有助于减少PROTAC在这些细胞中的活性，进而降低副作用。新的E3连接酶也可能有助于克服由于E3连接酶位点的基因变异而导致的药物耐受性。此外，由于降解的过程需要E3和目标蛋白相互作用，更多的E3连接酶被研究和应用，我们可能有机会靶向更多之前难以靶向的蛋白。

近日，美国印第安纳大学医学院韩冷教授和美国癌症研究所Eytan Ruppin教授合作在Nature Communications以Article的形式发表题为 Expanding PROTACtable genome universe of E3 ligases 的研究，该研究通过整合30个大规模数据源从七个不同的方面对E3连接酶进行了系统性的特性分析。这些方面包括它们的可用的配基、表达图谱、蛋白-蛋白相互作用（PPI）、结构可用性、功能必需性、细胞内位置和PPI界面的信息。该研究分析揭示了许多新的E3连接酶作为有希望的TPD候选对象，这些连接酶具有许多现有PROTACs的属性。
该研究收集了数百种E3连接酶并对其进行了全面的特性评估，并发现它们与现有的E3连接酶相比，至少在各个特性上具有相同或更优越的特性。排除现有的E3连接酶，研究鉴定出了362种高可信度的潜在新型E3连接酶，其中672种有可用的配基，765种在癌症中高度表达，623种在大多数正常组织中低度表达，923种与癌症相关蛋白质间相互作用，405种有实验性解决的结构，92种在癌细胞系中对肿瘤是必要的，684种定位在细胞质和/或细胞核，以及928种有可用的蛋白质间相互作用界面。

图1. E3连接酶的总结信息。从外圈到内圈，分别是蛋白质间相互作用（PPI）、可用的配基、E3连接酶名称、TCGA中高表达的癌症类型数量、GTEx中正常组织的高表达数量、E3可信度、结构可用性、必须性以及细胞内分布。

总体上，综合E3连接酶的可信度、可用的配基、表达模式和PPI，确定了76种E3连接酶可以作为PROTAC开发的优先候选对象。同时该研究还重点研究针对主要的癌症驱动因子，分别确定了针对KRAS和EGFR的16和28种新的E3连接酶。除了促进针对癌症的PROTAC的开发外，E3连接酶的信心得分、配体性、蛋白质间相互作用、结构信息、细胞定位和蛋白质间相互作用界面等方面也在其它疾病的PROTAC应用中具有广泛的适用性。因此，这些因素在面向PROTAC的治疗策略中都具有普遍的价值。这些发现已整合在一个用户友好的网站中（https://hanlaboratory.com/E3Atlas/），旨在帮助其他研究者快速确定具有有希望的TPD活性的新E3连接酶，针对特定所需的目标，促进这些治疗方法在癌症和其他领域的发展。

韩冷课题组博士后刘源为该论文第一作者，韩冷教授和NCI的Eytan Ruppin教授为共同通讯作者。该工作还得到了Texas A&M Yubin Zhou教授以及 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Ze’ev Ronai教授的大力支持。刘源，印第安纳大学医学院博士后。加入课题组两年以来已发表包括Cancer cell、Cell Metabolism、Nature Communication, Trends in Cancer、The Innovation Medicine, Cancer Immunology Research在内的十余篇论文，另有多篇文章在投。韩冷，印第安纳大学医学院David Brown Chair Professor in Genomic Medicine，其研究团队利用大规模数据深入研究新的治疗靶点及新的治疗方案，在Nature Metabolism、Cancer Cell、Nature Review Clinical Oncology等杂志发表多篇论文。实验室网站 http://hanlaboratory.com/。课题组培养了多名PI，现长期招聘研究生、博士后及其他各类职位研究人员，欢迎感兴趣的同学加盟或来函咨询。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42233-2

参考文献

1. Békés, M., Langley, D. R. & Crews, C. M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov 1–20 (2022) doi:10.1038/s41573-021-00371-6.

2. Schapira, M., Calabrese, M. F., Bullock, A. N. & Crews, C. M. Targeted protein degradation: expanding the toolbox. Nat Rev Drug Discov 18, 949–963 (2019).

3. Dale, B. et al. Advancing targeted protein degradation for cancer therapy. Nat Rev Cancer (2021) doi:10.1038/s41568-021-00365-x

4. Schneider, M. et al. The PROTACtable genome. Nat Rev Drug Discov (2021) doi:10.1038/s41573-021-00245-x

5. Khan, S. et al. A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nat Med 25, 1938–1947 (2019).